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Criblage de ligands de la Peptide déformylase

La peptide déformylase (PDF) est enzyme bactérienne responsable de l’hydrolyse du groupement N-formyle que l’on trouve à l’extrémité de toutes les chaînes polypeptidiques naissantes.

Son activité est nécessaire à la survie bactérienne. Cette enzyme est actuellement une des cibles majeures de plusieurs groupes pharmaceutiques. Grâce aux criblages que nous avons réalisés, une équipe de chimistes associéé à ce projet, a pu synthétiser les premiers inhibiteurs possédant un Kd nanomolaire. Notre objectif a été d’utiliser le criblage RMN pour obtenir les informations sur le site de liaison et les atomes impliqués dans l’interaction protéine / inhibiteur. Cette pharmacomodulation a permis de guider l’amélioration de nouvelles molécules et d’obtenir de meilleurs inhibiteurs.

The E. coli peptide deformylase Screening by NMR footprint - Superposition of 2D NMR experiments (1H-15N TROSY) of E. coli peptide deformylase with (red, green and yellow) and without inhibitors(Blue)

Collaborations : I. Artaud (Chemistry, Paris Descartes), T. Meinnel (Biology, Gif/Yvette), J.M. Pagès (Microbiology, Marseille) ;

- Publications :

Goemaere E, Melet A, Larue V, Lieutaud A, Alves de Sousa R, Chevalier J, Yimga-Djapa L, Giglione C, Huguet F, Alimi M, Meinnel T, Dardel F, Artaud I, Pagès JM. New peptide deformylase inhibitors and cooperative interaction : a combination to improve antibacterial activity. J Antimicrob Chemother. (2012) 67, 1392-1400.

Fieulaine S, Boularot A, Artaud I, Desmadril M, Dardel F, Meinnel T, Giglione C. Trapping conformational states along ligand-binding dynamics of peptide deformylase : the impact of induced fit on enzyme catalysis. PLoS Biol. 2011 May ;9(5):e1001066. Epub 2011 May 24.

Larue V, Seijo, B, Tisné, C, and Dardel, F. H-1, C-13 and N-15 NMR assignments of the E. coli peptide deformylase in complex with a natural inhibitor called actinonin, Biomolecular NMR Assignments (2009), 3, 153-155.

Petit S, Duroc Y, Larue V, Giglione C, Léon C, Soulama C, Denis A, Dardel F, Meinnel T, Artaud I Structure-Activity Relationship Analysis of the Peptide Deformylase Inhibitor 5-bromo-1H-indole-3-ace-tohydroxamic acid. ChemMedChem (2009), 2, 261-275.

Boularo A , Giglione C, Petit S, Duroc Y, Alves de Sousa R, Larue V, Cresteil T, Dardel F, Artaud I and Meinnel T. Discovery and Refinement of a New Structural Class of Potent Peptide Deformylase Inhibitors. J. Med. Chem, (2007), 50, 10-20.