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Accueil du site > Thèmes de recherche > Signalisation et transport membranaire > Etudes de protéines impliquées dans le cancer > Le récepteur à la prolactine

Le récepteur à la prolactine

Il est maintenant admis que la prolactine joue un rôle important dans la propagation et la croissance tumorale dans ses tissus cibles, principalement le sein et la prostate. Elle est également impliquée dans la régulation hormonale de certaines voies de signalisation dont le disfonctionnement entraine des phénomènes d’obésité ou de stérilité, autres problèmes majeurs de santé publique (Goffin, 2006). Certaines de ces dérégulations sont dues à une production locale de prolactine activant son récepteur de façon autocrine (Tworoger, 2006) échappant ainsi au contrôle pituitaire via la dopamine. En conséquence, les traitements classiques par des antagonistes du récepteur à la dopamine sont inefficaces, et il semble que la seule façon de contrôler l’action de cette prolactine "locale" est de développer des antagonistes puissants de son récepteur.

La prolactine se lient à deux molécules de son récepteur de manière asymétrique sur des sites appelés site 1 (site de haute affinité 3.8 nM) et site 2 (site de basse affinité 32.9 mM). En collaboration étroite avec le groupe de V. Goffin (Necker), nous développons des molécules antagonistes, en nous basant sur une approche structurale (Jomain, 2007). Dans ce but, nous avons résolu les structures cristallographiques de différents mutants de la prolactine présentant des propriétés antagonistes, et de deux complexes 2:1 impliquant le récepteur de rat, avec une forme modifiée de la prolactine humaine d’une part (Broutin, 2010), et avec l’hormone sauvage d’autre part (Van Agthoven, 2010), respectivement à 3,8 et 3,2Å de résolution. Ces structures nous ont permis de décrire les différentes surfaces de contact, et de mettre en évidence certaines modifications conformationelles se produisant lors de l’activation du récepteur par l’hormone.

Afin d’aller plus loin dans la compréhension du mécanisme d’activation, et de nous permettre d’améliorer les molécules antagonistes actuelles, nous allons maintenant étudier la partie cytoplasmique du récepteur et son interaction avec ses partenaires de signalisation principaux que sont Jak2 et Stat5.

- Goffin V., Touraine P., Culler M. & Kelly P. (2006). nature clinical practice endocrinology & metabolism, 2(10), 571-581.

- Tworoger SS. & Hankinson SE. (2006) Cancer Letters, 243(2), 160-169.

- Jomain JB, Tallet E, Broutin I, Hoos S, van Agthoven J, Ducruix A, Kelly PA, Kragelund BB, England P, Goffin V (2007). J Biol Chem, 282 : 33118–33131.

- Broutin I, Jomain JB, Tallet E, van Agthoven J, Raynal B, Hoos S, Kragelund BB, Kelly PA, Ducruix A, England P, Goffin V (2010). J Biol Chem, 285 : 8422–8433.

- van Agthoven J, Zhang C, Tallet E, Raynal B, Hoos S, Baron B, England P, Goffin V, Broutin I (2010). J Mol Biol 404 : 112–126