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Accueil du site > Thèmes de recherche > Signalisation et transport membranaire > Etudes de protéines impliquées dans le cancer > Le récepteur au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)

Le récepteur au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)

Le VEGF est le principal facteur impliqué dans la néo-angiogenèse. La famille des VEGF de mammifères est composée de quatre glycoprotéines référencées de A à D et du facteur de croissance placentaire (PlGF) (Koch, 2011) . Chacun d’eux est exprimé sous différentes isoformes dues à des épissages alternatifs et des clivages protéolitiques. Ces VEGFs lient et activent trois types de récepteurs à tyrosine kinase, VEGFR 1 à 3 encore appelés Flt1, KDR et VEGFR3. Les VEGFs lient également les neuropilines NP1 et NP2 qui agissent comme des co-facteurs pour les VEGFRs.

Notre équipe se focalise sur l’étude du VEGFR1 dont il est prouvé que la surexpression est associée à la présence de tumeurs et que son inhibition induit une réduction de la croissance tumorale, ce qui en fait une cible thérapeutique intéressante. Ce récepteur peut être activé par trois ligands différents induisant différentes voies de signalisation. La liaison de VEGF-A régule l’angiogenèse, celle de VEGF-B permet l’assimilation d’acides gras, et le PlGF induit une augmentation des métastases. Cette différence de comportement cellulaire implique des différences de réarrangements structuraux du récepteur via la fixation de ces trois ligands. Afin de développer des molécules thérapeutiques ciblant spécifiquement ces voies de signalisation, il est de prime importance de comprendre ce qui fait la spécificité de ces systèmes.

La partie extracellulaire des VEGFRs est constituée de sept domaines de type immunoglobuline (IgG-like) (Grünewald, 2010) . Les différentes structures de complexes déjà résolues impliquant le VEGFR1 ne montrent que le domaine D2 en interaction avec la forme courte du VEGF-A ou avec le PlgF, et ne montrent pas de différences notables. Concernant le VEGFR2, une structure existe décrivant les domaines D2-D3 en interaction avec le VEGF-C. Cette structure met en évidence l’importance de boucles flexibles du ligand dans la liaison au domaine D3 et à la région charnière entre les domaines D2 et D3. Ces boucles correspondent aux régions variables des ligands. En conséquence, elles peuvent interagir différemment avec leur récepteur, impliquant différentes orientations entre les deux domaines, mouvement pouvant être transmis à la partie cytoplasmique et donc activer différentes voies de signalisation. Afin d’augmenter notre compréhension de ces mécanismes hautement régulés, nous voulons étendre nos connaissances de ces récepteurs aux différents domaines extracellulaires du récepteur et à ses différents ligands. En parallèle, nous voulons développer des molécules antagonistes pouvant inhiber l’interaction des VEGFs avec leur récepteur (Gautier, 2011) (collaboration avec M. Vidal et S. Bouaziz, de la faculté de pharmacie, université Paris Descartes).

- Koch S, Tugues S, Li X, Gualandi L, Claesson-Welsh L. (2011). Biochem J., 437(2) : 169-183.

- Grünewald FS, Prota AE, Giese A, Ballmer-Hofer K. (2010). Biochim Biophys Acta, 1804(3) : 567-580

- Gautier B, Miteva MA, Goncalves V, Huguenot F, Coric P, Bouaziz S, Seijo B, Gaucher JF, Broutin I, Garbay C, Lesnard A, Rault S, Inguimbert N, Villoutreix BO, Vidal M (2011). Chem Biol, 18 : 1631–1639.

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