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Accueil du site > Thèmes de recherche > Etudes structurales et fonctionnelles de nouvelles cibles thérapeutiques par RMN > Conception de dérivés du bevirimat, inhibiteurs de maturation et d’assemblage du VIH

Conception de dérivés du bevirimat, inhibiteurs de maturation et d’assemblage du VIH

La polyprotéine Pr55gag du VIH-1 est clivée sous l’action de la protéase en matrice (MA), capside (CA), nucléocapside (NC), p6 et deux peptides espaceurs SP1 et SP2. La jonction CA-SP1 contient le dernier site de clivage par la protéase. Le bevirimat (BVM), premier inhibiteur de maturation agit en bloquant spécifiquement le site de clivage entre CA et SP1. L’obtention d’un complexe entre la jonction CA-SP1 et le BVM nous permettrait de proposer un mécanisme d’action de cet inhibiteur et d’expliquer comment le polymorphisme naturel de cette région permet au virus d’échapper à l’effet inhibiteur du BVM. Nous avons déterminé la structure de peptides de type sauvage ou muté contenant la jonction CA-SP1 et nous avons étudié leur interaction avec le BVM. Nous avons développé de nouveaux dérivés du BVM et démontré expérimentalement pour la première fois par RMN, une interaction directe entre l’une de nos molécules dérivées du BVM (EP39, ci-dessous) et la jonction CA-SP1. Nous avons montré que ces molécules sont capables de perturber à la fois l’assemblage et la maturation du VIH-1. Un brevet sur les produits dérivés du bevirimat, inhibiteurs doubles actifs contre l’assemblage et la maturation du VIH-1, a été déposé à l’Office européen des brevets et a été récemment étendu aux États-Unis. Notre équipe est porteur principal de ce projet et a reçu plusieurs financements de soutien. Nous avons organisé un consortium de cinq équipes comprenant des chimistes (L Micouin, UPD), des virologues (P Boulanger, Lyon et N Chazal, Montpellier), des enzymologistes (UPMC) et notre équipe chargée des aspects structuraux

Collaborations : L Micouin, S Turcaud (UPD) ; P Boulanger (Lyon) ; N Chazal (Montpellier) and M Reboud (UPMC)

Publications :
- DaFonseca S, Blommaert A, Coric P, Hong SS, Bouaziz S, Boulanger P (2007) The 3-O-(3’,3’-dimethylsuccinyl) derivative of betulinic acid (DSB) inhibits the assembly of virus-like particles in HIV-1 Gag precursor-expressing cells. Antiviral therapy 12 : 1185-203.
- Dafonseca S, Coric P, Gay B, Hong SS, Bouaziz S, Boulanger P (2008) The inhibition of assembly of HIV-1 virus-like particles by 3-O-(3’,3’-dimethylsuccinyl) betulinic acid (DSB) is counteracted by Vif and requires its Zinc-binding domain. Virology journal 5 : 162.
- Gonzalez G, DaFonseca S, Errazuriz E, Coric P, Souquet F, Turcaud S, Boulanger P, Bouaziz S, Hong SS (2011) Characterization of a novel type of HIV-1 particle assembly inhibitor using a quantitative luciferase-Vpr packaging-based assay. PloS one 6 : e27234.

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