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Accueil du site > Thèmes de recherche > Etudes structurales et fonctionnelles de nouvelles cibles thérapeutiques par RMN > Le ciblage de l’interface protéine VEGF-VEGFR

Le ciblage de l’interface protéine VEGF-VEGFR

Le système VEGF/VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) régule l’angiogenèse tumorale impliquée dans des pathologies telles que le cancer. Le VEGF se lie à deux récepteurs tyrosine kinase, KDR et Flt-1, exprimés à la surface des cellules endothéliales, entraînant la dimérisation et l’activation du récepteur. Cela conduit à la prolifération et la migration des cellules endothéliales qui forment de nouveaux vaisseaux. Ce système est une cible idéale pour le développement de nouvelles molécules anti-angiogénique. Le criblage in silico de banques de composés du CERM contre le domaine D2 du VEGFR-1 a permis d’identifier plusieurs molécules non peptidiques tels que le SR4321 dont l’activité biologique a été testée sur les cellules HUVEC. Ces essais ont montré un défaut d’autophosphorylation du VEGFR-1 avec un effet significatif contre l’angiogenèse. Le SR4321 a été testé par RMN (WaterLOGSY, ci-dessous) et son interaction avec le domaine D2 de VEGFR-1 a été établie. Les acides aminés impliqués dans cette interaction ont été identifiés en utilisant le domaine D2 du VEGFR-1 marqué 15N. Des complexes entre le SR4321 et le domaine D2 seront reconstruits sur la base des données de RMN. Expériences WaterLOGSY : Structure du composé 4321 et spectres 1D et WaterLOGSY du composé en l’absence du VEGFR1-D2 (A, C) et en présence du domaine VEGFR1-D2 (B, D). Le signal positif du composé sur le spectre D démontre une interaction entre la molécule et le domaine VEGFR1-D2.

Collaboration : I Broutin (UPD) ; M Vidal (UPD) ; N Inguimbert (Perpignan)

Publications :
- Goncalves V, Gautier B, Coric P, Bouaziz S, Lenoir C, Garbay C, Vidal M, Inguimbert N (2007) Rational design, structure, and biological evaluation of cyclic peptides mimicking the vascular endothelial growth factor. Journal of medicinal chemistry 50 : 5135-46.
- Goncalves V, Gautier B, Regazzetti A, Coric P, Bouaziz S, Garbay C, Vidal M, Inguimbert N (2007) On-resin cyclization of peptide ligands of the Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 by copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar azide-alkyne cycloaddition. Bioorganic & medicinal chemistry letters 17 : 5590-4.
- Gautier B, Miteva MA, Goncalves V, Huguenot F, Coric P, Bouaziz S, Seijo B, Gaucher J-F, Broutin I, Garbay C, Lesnard A, Rault S, Inguimbert N, Villoutreix BO, Vidal M (2011) Targeting the proangiogenic VEGF-VEGFR protein-protein interface with drug-like compounds by in silico and in vitro screening. Chemistry & biology 18 : 1631-9.