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Structure et mécanisme d’action des protéines virales

Equipe : S.Bouaziz

Notre équipe est impliquée dans la détermination des structures tridimensionnelles des macromolécules biologiques d’intérêt telles que les protéines et les acides nucléiques, par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) et Modélisation Moléculaire (MM). Notre objectif est d’étudier la structure de leurs complexes afin de déterminer leur mécanisme d’action et concevoir de façon rationnelle des molécules capables de perturber leur interaction et inhiber leur activité. Nous avons choisi de travailler sur la structure des protéines virales et de leurs complexes et nous sommes particulièrement intéressés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le cytomégalovirus humain (hCMV) et les peptides perforateurs de membranes issus du rotavirus et du virus de la bursite infectieuse (IBDV). Enfin, nous sommes impliqués dans les études structurales des complexes formés entre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et son récepteur afin d’imaginer de petits composés chimiques de synthèse aptes à cibler leur interface. Nous avons développé la production de protéines en grande quantité dans des systèmes bactériens afin d’effectuer leur enrichissement en 15N et/ou 13C. Nous avons acquis d’autre part, une grande expérience dans la synthèse peptidique en phase solide (SPPS). Beaucoup de peptides sauvages ou mutés ont été produits par SPPS et certains ont été modifiés par incorporation d’une biotine, d’acides aminés modifiés, de sondes fluorescentes ou d’acides aminés marqués 15N et/ou 13C.

Activité chaperonne des protéines de nucléocapside des VIH et VIS

Les protéines de nucléocapside des VIH (NCp7) et VIS (NCp8), sont de petites protéines fortement basiques, caractérisées par la présence de deux domaines à doigt de zinc CCHC. Les NCps sont impliquées dans la transcription inverse et s’associent à l’ARN viral dimérique pour promouvoir spécifiquement son encapsidation. Les structures de NCp8(13-51) de VISlhoest et NCp7(12-53) ont été déterminées par RMN afin d’évaluer l’effet des différences dans leurs séquences sur leur fonction. La structure des doigts de (...)

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ARNtm et trans-traduction

La trans-traduction est un mécanisme commun à toutes les bactéries. Spécifique des bactéries, elle assure le sauvetage des ribosomes bloqués sur leur ARN messager et le contrôle qualité des protéines synthétisées. Elle est essentielle au fitness et vitale pour certains pathogènes. Elle est assurée par l’ARNtm et la protéine partenaire SmpB qui établissent des interactions multiples et variables entre eux et avec d’autres partenaires dont le ribosome. Par une approche de biologie structurale intégrative (...)

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Etudes structurales de Vpr et de ses interactions

Vpr est encapsidée dans le virion par interaction avec p6. Vpr est encapsidée dans le virion par interaction avec la protéine p6, qui joue un rôle essentiel dans l’assemblage du virion et sa sortie de la cellule. Nous avons montré par dichroïsme circulaire que p6 adopte une structure en hélice alpha en milieu micellaire mimant les membranes, par résonance plasmonique aux ondes guidées (PWR), que cette hélice est adsorbée à la surface des micelles. Nous avons confirmé que le domaine C-ter de p6 interagit (...)

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Conception de dérivés du bevirimat, inhibiteurs de maturation et d’assemblage du VIH

La polyprotéine Pr55gag du VIH-1 est clivée sous l’action de la protéase en matrice (MA), capside (CA), nucléocapside (NC), p6 et deux peptides espaceurs SP1 et SP2. La jonction CA-SP1 contient le dernier site de clivage par la protéase. Le bevirimat (BVM), premier inhibiteur de maturation agit en bloquant spécifiquement le site de clivage entre CA et SP1. L’obtention d’un complexe entre la jonction CA-SP1 et le BVM nous permettrait de proposer un mécanisme d’action de cet inhibiteur et d’expliquer (...)

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Etudes structurales des protéines du complexe terminase du cytomégalovirus humain

Les protéines du complexe terminase du CMV humain, pUL56 et pUL89, sont essentielles pour le clivage de l’ADN viral et son empaquetage dans les virions nouvellement formés. L’étude de l’interaction entre ces deux protéines a permis d’identifier la région de pUL89 responsable de leur interaction et l’utilisation des outils bioinformatiques a permis la reconstruction de modèles théoriques des domaines spécifiques importants de ces protéines. Ainsi, nous avons proposé un modèle pour la dimérisation de la (...)

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Mécanisme d’action des peptides viraux perforateurs de membranes

Les peptides viraux capables de perforer les membranes des cellules infectées par le virus et lui permettant d’insérer son matériel génétique sont d’un grand intérêt. Notre objectif est d’élucider la structure de ces peptides dans un environnement membranaire et d’appréhender le mécanisme entraînant la déstabilisation des membranes. La capside du virus de la bursite infectieuse aviaire (IBDV), un virus non enveloppé de la famille des Birnaviridae, est constituée de l’unique protéine VP2 et contient un (...)

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Le ciblage de l’interface protéine VEGF-VEGFR

Le système VEGF/VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) régule l’angiogenèse tumorale impliquée dans des pathologies telles que le cancer. Le VEGF se lie à deux récepteurs tyrosine kinase, KDR et Flt-1, exprimés à la surface des cellules endothéliales, entraînant la dimérisation et l’activation du récepteur. Cela conduit à la prolifération et la migration des cellules endothéliales qui forment de nouveaux vaisseaux. Ce système est une cible idéale pour le (...)

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