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Signalisation et transport membranaire

Notre équipe, spécialisée dans l’étude structurale des protéines membranaires, focalise ses recherches sur le problème de santé publique qu’est la résistance aux antibiotiques, devenu une priorité sanitaire vu l’augmentation spectaculaire du nombre de bactéries multirésistantes partout dans le monde.

Parmi les différentes stratégies utilisées par les bactéries pour résister aux antibiotiques, l’efflux actif par l’intermédiaire de pompes tripartites est l’un des plus importants. Notre cible d’étude principale est la bactérie Gram négatif Pseudomonas aeruginosa (PA), un agent pathogène opportuniste nosocomial qui contribue au déclin de la fonction respiratoire chez les patients atteints de mucoviscidose. PA possède douze pompes d’efflux, quatre d’entre elles ayant une implication avérée dans le phénomène de résistance aux antibiotiques. Ces pompes présentent certaines spécificités concernant d’une part la famille d’antibiotiques qu’elles prennent en charge et d’autre part le mode d’activation de leur système de régulation transcriptionnelle. Les différentes stratégies pouvant être suivies pour développer des molécules visant à bloquer le fonctionnement ou l’expression de ces pompes sont énumérées sur la figure suivante. Nous menons ces recherches par des approches complémentaires associant la biologie structurale (cristallographie, SAXS, Cryo-EM) à de l’analyse fonctionnelle in cellulo.

Nous avons récemment réussi à décrire l’assemblage de MexA-MexB-OprM par microscopie électronique à basse résolution en étroite collaboration avec l’équipe du Dr O. Lambert de l’Université de Bordeaux. Nous voulons maintenant isoler les différentes étapes d’un cycle complet du mécanisme d’efflux pour répondre aux questions restantes, telles que l’ordre d’assemblage des trois partenaires protéiques, le désassemblage, les événements d’activation, le chemin de l’efflux, la raison pour laquelle une bactérie a autant de transporteurs, qu’est-ce qui fait leur spécificité, etc. Nous nous intéressons également à l’étude des régulateurs d’expression de ces pompes à efflux, en étroite collaboration avec l’équipe du Dr C. Llanes (Université de Besançon).

Projets annexes en lien avec notre projet principal

  • En collaboration avec l’équipe du Pr Iris Maldener (Tübingen, Allemagne), nous étudions la structure de transporteurs ABC de la cyanobactérie Anabaena, afin de mettre en évidence les différences d’assemblage entre les pompes RND et ABC, vu qu’elles partagent le même partenaire protéique OMF dans leur membrane externe.
  • En collaboration avec l’équipe du Pr P. Plesiat (CHU Besançon, "Centre national de référence de la résistance aux antibiotiques"), nous modélisons l’effet structural et fonctionnel possible de mutations ponctuelles identifiées dans des souches cliniques de PA isolées chez des patients atteints de mucoviscidose.
  • En collaboration avec l’équipe du Dr J. Hardouin (Université de Rouen), nous souhaitons comprendre le rôle des modifications post-traductionnelles dans les fonctions de régulation de P. aeruginosa et de A. baumannii, en particulier l’acétylation de la lysine. Cela pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles pour développer des médicaments thérapeutiques anti-résistance.